In 1999 werd ontdekt dat mutaties in het MECP2-gen de oorzaak waren van het Rett syndroom. Het MECP2-gen ligt op de lange arm van het X-chromosoom (Xq28) en bestaat uit 4 exonen. De coderende sequenties liggen in exon 2, exon 3 en exon 4. Het gen codeert voor het methyl-CpG-bindend proteïne 2, ook wel het MeCP2-eiwit genaamd. In meer dan 80% van de gevallen zijn MECP2-mutaties geïdentificeerd, tot 90 % in klassiek Rett syndroom en wat minder in de atypische gevallen. In ongeveer 20 % van de gevallen zijn (nog) geen MECP2-mutaties gevonden maar het is zeer onwaarschijnlijk dat het Rett syndroom nog door een ander gen wordt veroorzaakt. Vooral bij de atypische Rett meisjes en vrouwen verwacht men wel dat mutaties in andere genen dan MECP2 zullen gevonden worden.

Dim lights
                                               "The Strength of Families: Solving Rett Syndrome"

Het MeCP2-eiwit is een DNA-bindend proteïne dat in alle lichaamscellen aanwezig is maar in de hersenen in hoge concentraties voorkomt. Het is opgebouwd uit een methyl-CpG-bindend domein (MBD), een transcriptierepressiedomein (TRD) en twee nucleaire lokalisatiesignalen (NLS), en eindigt met een terminaal C-segment. Het coderende deel van het MBD is verdeeld over exon 3 en exon 4, terwijl het coderende deel van het TRD geheel in exon 4 is gelegen. Het MeCP2-eiwit bindt met zijn MBD aan specifieke plaatsen binnen het DNA, terwijl het TRD ervoor zorgt dat het betreffende stuk en het omringende DNA niet meer toegankelijk zijn. De NLS zorgen voor het transport van MeCP2 in de nucleus.
Deze interacties resulteren in een repressie van transcriptie, die nodig is om de ruis van het omgevende DNA uit te schakelen en de targetgenen tot expressie te brengen. Vermoedelijk zorgen de mutaties voor een instabiel eiwit, dat sneller degradeert en minder lang zijn werking kan uitoefenen, waardoor het niet optimaal kan functioneren. Dit leidt tot onvoldoende onderdrukking en vervolgens tot overexpressie van een aantal genen, wat een potentieel beschadigend effect heeft op het zich ontwikkelende centrale zenuwstelsel.

Dit mechanisme stemt overeen met neuropathologische bevindingen die aantonen dat de hersenen het meest onderontwikkelde orgaan zijn bij meisjes met het Rett syndroom. De hersenen blijken in verhouding tot de lengte van de meisjes geringer te zijn in gewicht en omvang. Recent ontdekte men ook dat MeCP2-expressie significant hoger is in weefsel van het centraal zenuwstelsel dan in weefsel van het niet-centraal zenuwstelsel en dat MECP2-mutaties vermoedelijk alleen duidelijk worden in CZS-cellen die een zeer hoge MeCP2-expressie vertonen.